Öz

Amaç

Akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsü hastalarında (STEMI) P2Y12 inhibitörleri uygulanmasının optimum zamanlaması hala tartışmalıdır. Araştırmamızda STEMI ile başvuran hastalarda acil serviste veya kateter laboratuvarında yüklenmesinin hastane içi ve 1 aylık mortaliteye etkisi araştırılmıştır.

Yöntem ve Gereçler

Çalışmaya acil servise ilk defa akut STEMI ile gelen ve semptomlar başladıktan sonra ilk 12 saat içerisinde primer perkütan koroner girişimi (PKG) ile tedavi edilen 252 hasta dahil edildi. Hastalar acil serviste P2Y12 inhibitörleri yüklenmesi uygulananlar (grup 1) ile koroner anatomi belirlendikten sonra kateter laboratuvarında P2Y12 inhibitörleri yükleme yapılanlar (grup 2) şeklinde 2 gruba ayrıldı (grup 1: 154 hasta 110 erkek, 57,1±12,4 yıl, grup 2: 98 hasta, 78 erkek, 58,2±12,3 yıl). Hastalara 300 mg asetilsalisilik asite ilaveten 180 mg ticagrelor veya 600 mg klopidogrel yüklemesi yapıldı. Hastaların işlem esnasında, işlem sonrası, hastane içerisinde ve takip eden 1 ay içerisinde tekrar PKG ihtiyacı, infarkt sorumlu arterin açılamaması, hastanın entübe edilmesi, solunum destek cihazına bağlanması veya eksitus olması olumsuz kardiyak sonuçlar olarak kaydedildi.

Bulgular

Çalışma sonucunda 22 hastanın eksitus olduğu, 38 hastanın ise olumsuz kardiyak sonuçla karşılaştığı kaydedildi. Hastaların 229’una ticagrelor, ticagrelor yüklenemeyen 23 hastaya ise klopidogrel yüklendi. Acilde yükleme yapılan hastaların 4’ünde (%2,6), kateter laboratuvarında yükleme yapılan hastaların 7’sinde (%7,1) infarkt sorumlu arterde işlem sonrası yeterli akım (≥TIMI 2) sağlanamadı (p=0,068). Acil serviste yükleme yapılan hastalarda, kateter laboratuvarında yükleme yapılanlara göre eksitus ve majör olumsuz kardiyak olaylar oranları anlamlı olarak düşüktü (6’ya karşın 16: p=0,001, 15’e karşın 23: p=0,003).

Sonuç

Akut STEMI ile başvuran hastalarda acil serviste P2Y12 inhitörleri uygulanmasının kateter laboratuvarında P2Y12 inhibitörleri uygulanmasına göre hastane içi ve 1 aylık mortalite ve olumsuz sonlanım noktalarına daha olumlu etkisi vardır.

GİRİŞ

Primer perkütan koroner girişimin (PKG) akut ST segment yükselmeli miyokard infarktüsünde (STEMI) önerilen birinci basamak tedavi olduğu bilinmektedir (1). Tedavi yöntemlerindeki gelişmelere rağmen, hastane içi ve taburculuk sonrası olumsuz kardiyovasküler olayların görülme sıklığı halen yüksektir (2). Antitrombotik tedavi, tıkalı koroner arterin açılmasını kolaylaştırmaktadır. İşlem esnasında ve sonrasında trombotik komplikasyonları ve ileri dönemde iskemik olayların tekrarlamasını önlemede etkinliği nedeniyle PKG prosedürünün vazgeçilmez bir parçasıdır (3). Bu amaçla ilaç salınımlı stent ile yapılan PKG sonrasında olumsuz olayları önleyen dual antiplatelet tedavisi (DAPT) aspirin ve P2Y12 inhibitöründen oluşmakta ve gerek Amerikan Kardiyoloji Koleji/Amerikan Kalp Cemiyeti gerekse de Avrupa Kardiyoloji Birliği kılavuzlarında önerilmektedir (4, 5). Bununla birlikte antiplatelet tedavinin ilk medikal temasta mı, ambulansta mı acil serviste mi yoksa kateter laboratuvarında koroner anatomi belirlendikten sonra mı başlanması gerektiği net belirlenmemiştir.

Bu çalışmada; acil servise başvuran ve PKG ile tedavi edilen akut STEMI hastalarında acil serviste tanı konulur konulmaz P2Y12 inhibitörleri uygulananlar ile kateter laboratuvarında koroner anatomi belirlendikten sonra P2Y12 inhibitörleri uygulananlar arasındaki hastane içi ve hastane sonrası 1 aylık olumsuz kardiyovasküler olaylar karşılaştırılmıştır.

YÖNTEM ve GEREÇLER

Çalışma kesitsel bir çalışma olup acil servise ilk defa akut STEMI ile gelen ve semptomlar başladıktan sonra ilk 12 saat içerisinde primer PKG ile tedavi edilen 252 hasta dahil edildi (168 erkek, 64 kadın, yaş ortalaması; 57,5±12,4 yıl). STEMI tanısı için; semptomların yanı sıra 1) V2-V3 derivasyonları dışındaki ardışık 2 derivasyonda j noktasından ≥1 mm, 2) V2-V3 derivasyonunda ≥40 yaşındaki erkeklerde ≥2 mm; <40 yaşındaki erkeklerde ≥2,5 mm veya yaştan bağımsız kadınlarda ≥1,5 mm ST segment elevasyonu, 3) elektrokardiyografide (EKG) yeni sol dal bloğu olması şartı arandı (6). Daha önce akut MI geçirmiş olanlar, geçirilmiş PKG veya bypass operasyonu olanlar ile fibrinolitik tedavi geçirmiş olanlar çalışmaya dahil edilmediler. Yine ağrının en şiddetli olduğu andan itibaren 12 saati geçirmiş bireyler çalışmaya alınmadı.

Tüm hastaların ayrıntılı anamnezleri alındı. Kardiyovasküler risk faktörleri, kullanmakta oldukları ilaçlar, semptomların ilk başlangıç saatleri kaydedildi. Hastaların giriş esnasındaki kanları alınarak glukoz değerleri, lipid panelleri, böbrek-karaciğer fonksiyonları yanı sıra, C-reaktif protein, troponin T düzeyleri ölçüldü. Tüm hastalar EKG çekildikten sonra tanı koyulup kateter laboratuvarına transfer edildi.

Hastalar başvuru anındaki imkanlar ve hastanın başvurduğu andaki şartlar göz önüne alınarak ticagrelor veya klopidogrel yüklenme durumuna göre acil serviste yükleme yapılanlar veya kateter laboratuvarında yükleme yapılanlar şeklinde 2 gruba ayrıldı. Gruplar özellikle randomize edilmedi. 300 mg asetil salisilik asit yanı sıra 180 mg ticagrelor veya 600 mg klopidogrel acil serviste veya kateter laboratuvarında hastalar koroner anatomi görüldükten sonra yüklendi. Acil serviste ilk tanı koyulması ile kateter laboratuvarında yükleme yapılması arasındaki süre kaydedildi (tanı-yükleme süresi). Oral alamayacak durumda olanlara nazogastrik tüpten yükleme uygulandı. Tüm hastalara primer PKG uygulandı ve infarkt sorumlu arterde ≥TIMI 2 akım sağlanamayan olgular başarış PKG olarak değerlendirildi. İşlem esnasında aktive edilmiş pıhtılaşma süresi (ACT) olan 250-300 saniyeye ulaşmak için 70 ila 100 U/kg heparin uygulandı. Gerektiğinde hedef ACT’ye ulaşmak için ilave dozlar uygulandı. İşlem sonrası ticagrelor 2x90 mg, 75 mg klopidogrel idame dozdan verildi. Beraberinde standart olarak 80 mg atorvastatin, bradikardi, kardiyojenik şok hipotansiyon olmadığı şartlarda metoprolol, ile kan basıncına göre ramipril tedavisi verildi. Tüm hastalara kontrollerde metoprolol ve ramipril tolere edebileceği maksimum dozlarda verildi.

Hastaların işlem esnasında, işlem sonrası, hastane içerisinde ve takip eden 1 ay içerisinde tekrar PKG ihtiyacı, infarkt sorumlu arterin açılamaması, hastanın entübe edilmesi, solunum destek cihazına bağlanması veya exitus olması olumsuz kardiyak sonuçlar olarak kaydedildi. Hastalar indeks PKG sonrasındaki 1 ay içerisinde kontrole çağırıldı. Kontrole gelmeyenlerle telefonla irtibata geçilip bilgileri kaydedildi.

Hastalar acil serviste P2Y12 inhibitörleri yüklenmesi uygulananlar (grup 1) ile koroner anatomi belirlendikten sonra P2Y12 inhibitörleri yükleme yapılanlar (grup 2) şeklinde 2 gruba ayrıldı (grup 1: 154 hasta 110 erkek, 57,1±12,4 yıl, grup 2: 98 hasta, 78 erkek, 58,2±12,3 yıl).
Tüm hastalara işlemden hemen önce veya sonraki 3 gün içerisinde transtorasik ekokardiyografi uygulandı. Kalp boşluklarının boyutları yanı sıra sistolik ve diyastolik fonksiyonlar elde edildi. Ejeksiyon fraksiyonu Simpson yöntemi ile elde edildi.

Hastalardan aydınlatmalı onam formları alındı.  Sağlık Bilimleri Üniversitesi, İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Lokal Etik Kurulu’ndan 13.12.2024 tarihinde 140 no’lu karar ile onay alınmıştır.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analizler SPSS 22,0 sürümü kullanılarak yapıldı. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu histogram grafikleri ve Kolmogorov-Smirnov testi ile incelendi. Tanımlayıcı analizler sunulurken ortalama, standart sapma ve medyan değerleri kullanıldı. İki bağımsız grup arasındaki sürekli değişkenlerin karşılaştırılması parametrik test varsayımları karşılandığında bağımsız t-testi ile, karşılanmadığında ise Mann-Whitney U testi ile yapıldı. P<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

BULGULAR

Çalışma sonucunda 22 hastanın exitus olduğu, 38 hastanın ise olumsuz kardiyak sonuçla karşılaştığı kaydedildi. Hastaların 229’una ticagrelor, ticagrelor yüklenemeyen 23 hastaya ise klopidogrel yüklendi. Acilde yükleme yapılan hastaların 4’ünde (%2,6), kateter laboratuvarında yükleme yapılan hastaların 7’sinde (%7,1) infarkt sorumlu arterde işlem sonrası yeterli akım (≥TIMI 2) sağlanamadı (p=0,068) (Tablo 1). Acilde yükleme yapılan hastaların kateter laboratuvarında koroner anatomi görüntülenmesi arasındaki süre ortalama 21,8±6,6 dk idi.

Acil serviste yükleme yapılan hastalarda (grup 1), kateter laboratuvarında yükleme yapılanlara göre (grup 2) exitus ve majör olumsuz kardiyak olaylar oranları anlamlı olarak düşüktü. Hastaların demografik verileri, risk faktörleri, infarkt sorumlu arterler gruplar arasında benzerdi (Tablo 1). Yine ağrının başlangıç süreleri, işlem süreleri gruplar arasında benzerdi (Tablo 1). Yine başvuru anındaki sistolik ve diyastolik kan basınçları gruplar arasında benzerdi (Tablo 1).

Laboratuvar değerleri kıyaslandığında; gruplar arasında değerler benzerdi (Tablo 2).

TARTIŞMA

Çalışmamızın temel sonucu; akut STEMI’lı hastalarda primer PKG öncesi DAPT tedavisinin koroner anatomi belirlenmeden başlanan bireylerde olumsuz kardiyak olayla sonuçlanma riski daha düşüktür. Hastalara tanı konulur konulmaz DAPT yüklenmesi yapılmalıdır. Primer perkütan girişim öncesi platelet blokajı ne kadar erken başlarsa o kadar olumlu sonuçla sonuçlanmaktadır.

PKG sonrasında ilaç salınımlı stent ile tedavi edilen hastalarda stent trombozu ve/veya miyokard infarktüsü gibi iskemik olayların önlenmesinde aspirin ve P2Y12 inhibitörlerinden oluşan DAPT elzemdir. İlaç salınımlı stent ile PKG sonrasında stent trombozu veya miyokard enfarktüsü gibi iskemik olayların önlenmesi için aspirin ve P2Y12 inhibitöründen oluşan ikili antiplatelet tedavisi (DAPT) gereklidir (5, 7). Akut koroner sendromun başlangıcında aterosklerotik plağın fibröz kepinin yırtılması ile nekrotik çekirdekteki kollajen, von Willebrand faktörü ve doku faktörü gibi protrombotik materyaller kana salınır (8). Bunun sonucu olarak, dolaşımdaki trombositlerin aktivasyonuna yol açar, kısmen tromboksan A2, P2Y12 veya GPIIb/IIIa reseptörlerine dayalı aktivasyon ve agregasyonun artışına neden olarak trombosit açısından zengin bir trombüsle sonuçlanır. Aynı zamanda pıhtılaşma kaskadı aktive olarak faktör A’nın aktivasyonu ile trombin oluşmakta, sonuç olarak da fibrinojenin trombüsü stabilize eden fibrine dönüşmesine neden olur (9-12).

Dual antiplatelet ajanlarının hastane öncesi veya ambulansta verilmesinin etkisinin araştırıldığı çeşitli çalışmalar yapılmış, farklı son noktalara ulaşılmıştır. Antiplatelet ajanların hastaneye ulaşmazdan önce verilmesi konusunda ilk yapılanlar çalışmalardan birisidir GpIIb/IIIa inhibitörü olan absiksimabın uygulandığı çalışmadır. Bu çalışmada stent uygulanan 300 hastaya prehospital absiksimab veya plasebo uygulanmasına göre randomize edilmiş, stentleme öncesi koroner açıklığını, stentleme işleminin başarı oranını, altı ay sonraki koroner açıklık oranını, sol ventrikül fonksiyonunu ve klinik sonuçları iyileştirdiği gösterilmiştir (13).

Zeymer ve ark.’nın (14) yürüttüğü CIPAMI çalışmasında STEMI hastalarında hastane öncesi 600 mg klopidogrel uygulanmasının etkisi araştırılmıştır. Çalışmada hastane öncesi uygulanması ile anjiyografi arasındaki ortalama süre 47 dk olup, primer sonlanım noktası olan PKG öncesi TIMI 2-3 akımın varlığı gruplar arasında farklılık göstermemiştir. Majör kanamaları artırmakla birlikte olumsuz klinik olaylarda azalma meyli görülmüştür. Yine hastane öncesi klopidogrel tedavisinin araştırıldığı toplam 37,138 hastanın dahil edildiği bir metaanalizde, PKG uygulanan hastalarda hastane öncesi klopidogrel uygulamasının mortaliteye etkisinin olmadığı, ancak majör kardiyovasküler olayları azalttığı gösterildi (15).

Bir diğer geniş ölçekli çalışma Avusturalya’da yürütülmüştür. Primer PKG uygulanmış STEMI hastalarına kateter laboratuvarına gelmeden önce yükleme yapılmasının etkileri araştırılan ve 2,807 hastanın katıldığı bu çalışmada hastaların çoğunluğuna klopidogrel ile ön tedavi uygulandı (%79,6). Çalışmanın sonucunda koroner reperfüzyona ve klinik sonlanım noktalarına olumlu etkisi olmadığı sonucuna varıldı (16).

Bu çalışmalarda klopidogrel ön tedavisinin ciddi kanama olmadan iskemik olayları azalttığı gösterilmiş olsa da etkisinin nispeten yavaş başlaması ve kişiden kişiye değişken etkinliği nedeniyle uygulanması zaman zaman tartışmalıdır. Biz çalışmamızda ticagrelor uygulanamayıp klopidogrel yüklenen hasta sayısı 21 idi (%8,3) idi. Oran az olduğu için hastaları klopidogrele karşın ticagrelor uygulananlar şeklinde ayırmadık. Ancak klopidogrel uygulanmış hastaların 3’ünde exitus gerçekleşirken, 5’inde olumsuz sonuç gerçekleşti.

Atlantic çalışması bu konuda yapılan en önemli çalışmalardan birisi olup, 1862 hasta hastane öncesi ticagrelor + hastane içi plasebo ile hastane öncesi plasebo + hastane içi ticagrelor uygulamasına randomize edildi. Randomizasyon ile anjiyografi arası süre median olarak 48 dakika idi. Başlıca sonlanım noktası olan ST segment elevasyonunda >%70 rezolüsyonda azalma ve infarkt sorumlu arterde TIMI 3 akım parametrelerinde gruplar arasında fark gözlenmedi. Sonuç olarak hastane öncesi ticagrelor uygulamasının PKG öncesi koroner reperfüzyona anlamlı etkisi olmamakla birlikte daha güvenilir bir seçenek olduğu sonucuna varıldı (17). Bizim çalışmada acil serviste P2Y12 inhibitörleri uygulanmasının, anjiyografi laboratuvarında koroner anatomi görüldükten sonra verilmesi arasında geçen süre 21,7±6,6 dakika idi. Bizim çalışmamızda bu kadar sürede dahi hastaların daha iyi sonlanımla karşılaştığı sonucuna vardık.

Benzer bir çalışmada hastane öncesi ticagrelor ile anjiyografi laboratuvarında ticagrelor uygulanmasının mortalite, stent trombozu başta olmak üzere 30 günlük komposit sonlanım noktalarında fark oluşturmadığı gözlendi (18). Biz bu çalışma sonuçlarına zıt olarak 30 günlük kompozit sonlanım noktalarında ve mortalitede anlamlı azalma bulduk.

Danchin ve ark. (19) 3548 ST elevasyonlu MI hastası üzerinde yaptıkları bir diğer çalışmada, hastane öncesi P2Y12 inhibitörleri uygulamasının, hastane içi P2Y12 inhibitörleri alanlara kıyasla 1 yıllık sonuçlarını araştırdılar. Çalışma grubunun %44’üne ambulansta P2Y12 inhibitörleri uygulanmıştı. Ambulansta P2Y12 inhibitörleri uygulanan hastalarda hastane içi kanama oranını artırmadan, 1 yıllık sağkalım daha olumlu idi. Firman ve ark. (20) yaptığı bir diğer çalışmada; primer PKG uygulanan tersiyer bir hastanede 2 saat ve daha önce P2Y12 inhibitörleri uygulanmış hastalarla, 2 saatten fazla P2Y12 inhibitörleri uygulanmış hastalarda mikrodolaşım direncine etkisinin yanı sıra sol ventrikül sistolik fonksiyonlarına olan 6 aylık etkisi incelenmiştir. ≤2 saat önce P2Y12 inhibitörleri uygulanmış bireylerde 6 aylık sol ventrikül sistolik fonksiyonlarında iyileşme görülmesi yanı sıra mikrodolaşım direncine ve TIMI akıma etkisi olmadığı gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda acil serviste P2Y12 inhibitörleri uygulanması ile kateter laboratuvarında anjiyografik işleminde koroner anatomi belirlenmesi arasındaki süre 21,7±6,6 idi. Bu kadar kısa zamanlarda bile erken platelet inhibisyonunun başlaması daha olumlu sonuçlarla ilişkili olduğunu bulduk. 

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Öncelikle çalışmamız kendi hastanemizin koşulları doğrultusunda yürütülmüş bir çalışmadır. Ayrıca belli bir zaman diliminde çalışma kriterlerine uyan hastalar çalışmaya dahil edilmiş olduğundan sonuçların bu bakış açısı ile değerlendirilmesi gerekmektedir. Çalışma elimizden geldiğince standardize edilemeye çalışılsa da işlemleri uygulayan operatörler değişken olduğundan hastaların olumlu veya olumsuz sonuçlanmasına operatörlerin tecrübelerinin de katkısının olabilir. Çalışmada kadın-erkek dağılımı homojen değildir. Erkek cinsiyet daha yoğunluktadır. Kadınlar kanama yönünden daha frajil olduğu için çalışma sonuçlarını etkisi olabilir. Yine kanama durumu GİS, kafa içi ve önemsiz kanamalar olarak ekstra gruplara ayrılmadı. Bu durumu da sonuçlar değerlendirilirken göz önünde bulundurulması gerektiğini düşünüyoruz. Hastaların hastaneden taburculuk sonrası kullanmakta oldukları ilaçlara uyumun da değişken olabileceğini göz önünde bulundurmak gerekmektedir. Yine hastalarda işlem öncesi ve işlem sonrası sigara kullanımı paket/yıl olarak belirtilmedi. Sigara kullanım yoğunluğu gruplar arasında net olmayabilir. Bu durumun da sonuçları değerlendirilirken göz önünde bulundurulmalıdır.

SONUÇ

Sonuç olarak akut STEMI ile başvuran hastalarda acil serviste P2Y12 inhibitörleri uygulanmasının kateter laboratuvarında P2Y12 inhibitörleri uygulanmasına göre hastane içi ve 1 aylık mortalite ve olumsuz sonlanım noktalarına daha olumlu etkisi vardı. Klinik ve elektrokardiyografik olarak STMI tanısı almış bireylerde akut perkütan girişim yapılmazdan önce acil serviste koroner anatomiyi görmeden P2Y12 inhibitörleri uygulanması daha iyi sonuçlarla ilişkilidir. Ayrıca kanama riskini de artırmamaktadır. STMI tanısı konulmuş ve PKG uygulanacak hastalar beklemeden acil serviste hatta eğer ambulans ile transfer oluyorsa o esnada tanı konulur konulmaz P2Y12 inhibitörleri uygulanması daha iyi olacaktır.